健康：预防心脏病发作的新方法
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研究人员越来越清楚地认识到，炎症会增加心脏病发作的风险。现在，医生们有了一种可以解决这种风险的药物。

Ron Winslow

■两千多年来，秋水仙碱这种药物一直被用于治疗痛风引起的剧烈关节疼痛。它还可以治疗一种名叫家族性地中海热的遗传疾病以及心包炎（心脏周围的保护囊发炎）。

现在，秋水仙碱可能即将发挥一个令人惊讶的新作用。今年6月，美国食品药品管理局(Food and Drug Administration，简称FDA)批准了这种药物的一个新的低剂量版本作为有史以来第一种治疗心血管炎症的药物，这标志着出现了一种预防心脏病发作的新方法。

有几个因素可能会限制心脏病专家对秋水仙碱的采用，至少刚开始会是这样。这些因素包括对副作用的担心以及出现了其他几种降低心脏病发作风险的新选择。但是，这种药物的获批为过去25年里心脏病学中不断强化的一个概念提供了最新验证：炎症是动脉粥样硬化（动脉阻塞疾病）的罪魁祸首，治疗炎症可以降低心脏病发作的风险。

长期以来，预防心脏病发作的基本策略一直是使用他汀类药物降低低密度脂蛋白胆固醇。添加低剂量秋水仙碱（一项研究表明，已接受他汀类药物和其他预防性药物治疗的患者在使用秋水仙碱后心血管风险降低了31%）可以让医生同时针对两个导致心脏病发作的生物靶点。

“这相当于组合疗法”，两者都是降低风险的有效方法，波士顿市哈佛大学附属布莱根妇女医院(Brigham and Women’s Hospital)心血管疾病预防中心主任保罗·里德克(Paul Ridker)说，“它们并不冲突，而是协同作用。”

里德克是Agepha Pharma的科学顾问，该公司拥有这种用于降低心血管风险的0.5毫克版秋水仙碱的营销权，但并没有参与药物获批所需的研究工作。

制定个性化疗法

更广泛地说，秋水仙碱现在已经成为一个新兴药物库的成员。在心脏病专家寻求为高危患者提供超越他汀类药物疗效的最大程度心脏保护的过程中，可以利用这个药物库制定个性化疗法。例如，医生认为，治疗糖尿病和肥胖症（心血管疾病的两个主要危险因素）的新药在降低心脏风险方面可以发挥重要作用。降低胆固醇的非他汀类药物也在这个阵营之列。

“这其中的关键是依靠精准心脏病学而不是放之四海而皆准的心脏病学，”印第安纳大学医学院(Indiana University School of Medicine)教授、美国心脏病学会(American College of Cardiology)首席医疗官理查德·科瓦奇(Richard Kovacs)博士说。对于大多数已经服用他汀类药物的患者来说，“我们需要根据患者的个体风险因素定制治疗方案，”而不是按照常规做法加倍降低胆固醇。

医生表示，针对高危患者的基本策略不会改变：他汀类药物、控制血压的药物和预防血栓的阿司匹林或抗血小板药物。除此之外，还要戒烟，保持健康饮食，并且定期锻炼。

“然后就是采取个性化的治疗方法，”巴尔的摩市约翰·霍普金斯大学奇卡罗内心血管疾病预防中心(Johns Hopkins Ciccarone Center for the Prevention of Cardiovascular Disease)临床研究主任迈克尔·布拉哈(Michael Blaha)博士说。

他设想了一种情境：医生会考虑炎症风险（可以通过C反应蛋白标志物的高灵敏度测试来衡量）、胆固醇水平、糖尿病和体重状况，来确定导致患者风险的因素，然后开出最有针对性的药物，以解决这种风险。

“预防心脏病学正在复兴”，他说，“我们可以为高风险患者做的事情远超以往。”

和里德克一样，布拉哈也是Agepha Pharma的顾问，但同样没有参与这种药物获批所需的研究工作。

障碍待除

研究数据表明，秋水仙碱既便宜又安全，对许多患者来说是一种有效的选择。但若要为医疗实践的一项潜在重大转变扛起大旗，它也面临挑战。较高剂量的秋水仙碱过去通常用于治疗痛风，会伴随腹泻，可能让医生犹豫不决，尽管研究人员表示，在与心脏疾病有关的试验中，如果每天服用一次较低剂量的秋水仙碱，问题并不大。美国心脏病学会和美国心脏协会(American Heart Association)更新的治疗指南对秋水仙碱的认可度较低。

另一个障碍是：制药公司向临床医生和患者宣传这种药物的营销力量不足。FDA已经批准Agepha Pharma营销这种药物，这是一家总部位于迪拜的小型家族企业，在美国市场既没有销售队伍，也没有办事机构。该公司尚未找到合作伙伴来共同推广这种被它称为“Lodoco”的药物。

降低心脏风险的抗炎药的潜在市场巨大。临床试验数据显示，尽管动脉粥样硬化患者接受了强化他汀类药物治疗，但还是有大约一半患者的C反应蛋白水平升高了。与C反应蛋白和低密度脂蛋白较低的患者相比，此类患者明显更容易突发心脏病或其他心血管事件。

科瓦奇说，对于这些患者来说，秋水仙碱“是我们目前拥有的第一种实用选择”。丹麦制药商诺和诺德公司(Novo Nordisk)和其他几家公司正在开发降低心脏风险的新型抗炎药物。

找到关联

炎症是免疫系统对损伤作出的正常反应之一，通常在愈合工作完成后就会消退。但是，当冠状动脉壁不断受到低密度脂蛋白胆固醇的攻击（或者说受吸烟或膳食脂肪的影响），免疫系统反应所带来的炎症就不会消退。它会成为导致动脉壁脂肪沉积物（也就是斑块）聚积过程的一个慢性部分，斑块可能破裂并导致心脏病发作。胆固醇还可以在动脉粥样硬化过程中结晶，从而进一步激发免疫系统反应。

随着相关研究让人们关注到冠状动脉炎症和心脏病发作风险之间的关联，随之而来的问题是，针对炎症的药物是否会降低这种风险？

里德克牵头的一项研究解答了这个问题。这项名为“Cantos”的研究发表于2017年，在10,061名患者身上测试了诺华公司(Novartis)研发的卡那单抗(canakinumab)，这种抗体针对一种名为白细胞介素1 beta的炎症免疫系统蛋白，在已接受他汀类药物治疗的C反应蛋白升高患者中，接受卡那单抗治疗的患者与使用安慰剂的患者相比，重大心血管事件减少了15%，尽管这种药物对低密度脂蛋白胆固醇没有影响。

克利夫兰医学中心(Cleveland Clinic)心脏研究所首席学术官史蒂文·尼森(Steven Nissen)博士没有参与这项研究。他说，这个结果具有“里程碑意义”，因为它首次表明抑制炎症可以在不降低胆固醇的情况下降低心血管风险。

他说：“你研究得越多、越深入，就会越发相信炎症的重要性。”

获批之路

但是，卡那单抗已经以“Ilaris”的品牌名称上市，用于治疗几种罕见病，其价格过高，无法用于预防性治疗。与安慰剂相比，该药物还大幅减少了肺癌的新发病例，但导致致命感染的病例数略高。诺华公司最终决定不寻求FDA批准该药物用于降低心脏风险的适应症，其结果就是心脏病专家有了一个经过验证的新靶点，却没有可用的对症药物。

然后，秋水仙碱登场了。它获得FDA批准之路要追溯到2006年西澳大利亚州的一家医院病房，当时，珀斯市哈里·珀金斯医学研究所(Harry Perkins Institute of Medical Research)的心脏病专家马克·尼多夫(Mark Nidorf)博士正在那里治疗一名严重心包炎患者。他给患者使用了一剂秋水仙碱。

“第二天他感觉好极了，”尼多夫说。他想知道的是，一种对心包炎如此立竿见影的药物是否可以通过治疗动脉炎症来对抗动脉粥样硬化。

他从自己的患者中招募了一组服用他汀类药物并且C反应蛋白较高的患者，将他们随机分配到服用或不服用秋水仙碱的小组。尼多夫说，一个月后，服用秋水仙碱患者的C反应蛋白“相当显著地”下降。

描述胆固醇结晶在心血管炎症中所起作用的研究也让尼多夫受到启发。秋水仙碱可以治疗痛风疼痛，而后者正是由一种类似生物体——攻击关节的尿酸结晶引起的。

在此基础上，他和同事在没有制药公司资助的情况下发起了一项名为Lodoco的为期四年的试点研究，从他自己的诊所招募了大约500名患者，使用了常见的0.5毫克剂量的秋水仙碱。

尼多夫在2012年美国心脏协会会议上公布的结果非常令人鼓舞，以至于这个澳大利亚团队与荷兰同事一起开展了一项名为Lodoco2的大型随机双盲研究。他们招募了5,522名患有稳定心血管疾病的患者。

大约在同一时间，加拿大的研究人员开展了他们自己的秋水仙碱研究，取名Colcot。他们招募了4,745名患者，测试在他汀类药物治疗过程中添加秋水仙碱是否会减少过去30天内心脏病发作患者的复发事件。

卡那单抗的积极结果出现在2017年，也就是Lodoco2研究途中。尼多夫说：“我们感到很兴奋。”尽管秋水仙碱的作用原理有所不同，但击中了卡那单抗的主要靶点，这让他们乐观地认为，Lodoco2试验也将取得积极结果。

果然，在2020年，Lodoco2公布了心血管事件相对减少31%这一结果。几个月后，Colcot研究发现风险降低了23%。从绝对值来看，在每100名接受治疗的患者当中，秋水仙碱可预防2.5到3次心脏病发作或其他事件。

Agepha Pharma从一家澳大利亚公司手里购买了用于降低心血管风险的0.5毫克版秋水仙碱的营销权，该公司利用这些数据争取获得FDA的批准。

该公司于9月早些时候在美国推出了这种药物，每月用量的定价为99美元。该公司仍在与保险公司协商相关安排，但打算向任何无力承担费用的人免费提供该药物。由于缺乏销售团队，也没钱在电视上做广告，该公司9月中旬开始在网上向心脏病学家推销该药物。

“我们是一家努力为患者办大事的小公司。”Agepha的董事总经理安东尼娅·里尔-科尔曼(Antonia Riel-Köllmann)说。

艰难的市场

秋水仙碱面临一个充满挑战的市场。除了他汀类药物之外，其他降低心脏病风险的潜在候选药物包括诺和诺德的司美格鲁肽(Wegovy)、其他治疗肥胖和糖尿病的所谓GLP-1激动剂，以及另一类被称为SGLT2抑制剂的糖尿病药物。目前尚不清楚它们在预防心脏病方面的全部详细风险和益处。

其他选择包括：PCSK9抑制剂药物，比如安进公司(Amgen)的瑞百安(Repatha)和再生元制药公司(Regeneron)的波立达(Praluent)；贝派地酸（埃斯佩恩制药公司(Esperion Therapeutics)品牌名为Nexletol的药物）。它们是非他汀类药物，在临床试验中，如果在强化他汀类药物的基础上添加这些药物，可适度额外降低低密度脂蛋白和心脏风险。

Lodoco每月只需99美元，价格比司美格鲁肽或PCSK9抑制剂等药物便宜得多。在沃尔格林药店(Walgreens)（不考虑保险或折扣的话），司美格鲁肽每月用量的价格超过1,600美元。PCSK9抑制剂瑞百安每月用量的价格约为650美元。研究表明，在相对降低心脏风险方面，Lodoco的作用至少不比其他任何一种替代选择弱。

注意事项和犹豫原因

里德克和其他熟悉这种药物的心脏病专家表示，医生在开这种药的时候可能思虑再三。里德克说，这种药物“并不适合所有人”。比如，患有肾病或肝病的患者不应该服用这种药。

获批的每日一次0.5毫克版药物的剂量略低于美国市场上已有的0.6毫克版秋水仙碱仿制药，可能会减轻与较高剂量有关的肾脏风险。但是，出于其他一些原因，心脏病专家可能需要一段时间来习惯秋水仙碱，然后才能将其作为开给患者的常规选择。

其中一个原因就是其他抗炎症治疗药物的黑暗历史。止痛药万络(Vioxx)曾被视为抑制心血管炎症的潜在候选药物，但后来被发现会导致心脏病发作和突发心脏病后的死亡，随后该药于2004年被撤出市场。在卡那单抗成功减少冠状动脉事件的结果公布后不久，里德克展示了另一项研究数据，显示甲氨蝶玲（一种治疗类风湿性关节炎的仿制药）未能降低心脏风险。

美国心脏病学会和美国心脏协会7月份发布的最新治疗指南首次承认了炎症在动脉粥样硬化发展中的作用。但该指南没有推荐秋水仙碱，只是说“可以考虑”将其作为减少“复发性”心血管事件的一种选择。该指南援引了一些理由，其中包括该药物可能与其他药物发生相互作用以及导致非心脏相关类死亡略微增加，因此认为秋水仙碱应该仅限于风险极高的患者使用，“直到获得进一步的数据”。

克利夫兰医疗中心的尼森一直在为部分患者开具0.6毫克剂量的药物，他说，在获得FDA批准之后，他可能会向更多患者开具两种版本中的一种（取决于具体价格）。

他说：“我认为它将会发挥作用，但前提是我们已经尝试了其他可能的选择。”

印第安纳大学的科瓦奇警告说，已经服用多种药物的高危患者可能会抗拒再添加一种药物，尤其是一种虽然可能降低某种严重风险但不会让他们身体感觉更好的药物，这正是许多预防性药物面临的挑战。

霍普金斯奇卡罗内心血管疾病预防中心的罗杰·布卢门塔尔(Roger Blumenthal)博士称，鉴于新指南给出的冷淡建议，他很可能先会敦促患者更努力地改掉不健康的生活方式——戒烟、减重和锻炼都能减轻炎症——然后才会开具这种药物。

霍普金斯大学的布拉哈表示，随着人们对司美格鲁肽和其他减肥药的兴趣日益浓厚，秋水仙碱“将挤进一个拥挤的领域”，“但它将是一种独特的药物——唯一被批准用于预防心脏病的抗炎症药物。”■

注：本文仅代表作者个人观点